Requisitos técnicos para aplicação de ensaios clínicos de Fase I

（1） Formato de dados e conteúdo

Os materiais de inscrição para aplicação de ensaio clínico Fase I devem ser apresentados na forma de materiais em papel e materiais eletrônicos, e os materiais eletrônicos podem ser apresentados na forma de CD. O formato e o conteúdo podem ser classificados e enviados de acordo com os requisitos do Documento Técnico Geral (CTD) do Comitê de Coordenação Internacional (ICH) sobre Requisitos Técnicos para Registro de Medicamentos Humanos.

（2） INTRODUÇÃO E PLANO GERAL DE ESTUDOS

A introdução deve incluir o nome do novo medicamento, todos os ingredientes ativos, categorias de ação farmacológica, fórmula estrutural (se conhecida), forma farmacêutica, formulação, via de administração, finalidade do ensaio clínico, etc. medicamento experimental, deve ser fornecida uma breve visão geral, incluindo experiência em pesquisa e comercialização em outros países; Se não, escreva"Nenhum"Sob o título.

O plano geral de pesquisa deve resumir a base do projeto para se candidatar ao esquema de ensaio clínico, incluindo principalmente as indicações propostas, população de sujeitos, número de sujeitos, esquema de administração (dose, intervalo de administração, duração da administração, etc.), métodos de avaliação de segurança do medicamento, risco plano de controle, etc., e demonstração de risco de qualquer segurança (riscos identificados importantes, riscos potenciais importantes, dados faltantes importantes, etc.) esperados com base nas informações existentes.

（3） Manual do Investigador

O Manual do Investigador é um resumo dos estudos farmacêuticos, não clínicos e clínicos existentes (se houver) do medicamento experimental durante a pesquisa em humanos, com o objetivo de fornecer aos pesquisadores clínicos informações sobre o medicamento experimental para garantir a segurança do sujeito.

Quando houver novas informações importantes, o solicitante deverá atualizar oportunamente o manual do investigador para incluir um resumo de todas as informações importantes da pesquisa do medicamento em estudo. O manual do investigador atualizado deve ser enviado ao Centro de Aprovação de Medicamentos em tempo hábil. O formato e o conteúdo do manual do pesquisador podem se referir aos capítulos relevantes do ICH E6.

O manual do investigador deve incluir o seguinte conteúdo:

1. Folha de rosto: contendo o nome do medicamento, o nome do solicitante do registro, a data de conclusão ou atualização e o número da versão;

2. Conteúdo: listar todos os títulos de primeiro nível, títulos de segundo nível e números de página correspondentes;

3. Declaração de confidencialidade;

4. Visão geral: apresentar os tipos de medicamentos, formular as indicações e características farmacológicas;

5. Nome e propriedades físicas e químicas do novo medicamento: descreva brevemente o nome, nome químico (se houver), peso molecular, fórmula molecular, fórmula estrutural (se houver), propriedades físicas e químicas, forma farmacêutica, período de validade temporário, armazenamento condições e precauções de uso com base nos dados de estabilidade existentes do medicamento;

6. Resultados de estudos não clínicos

6.1 Efeito farmacológico: deve incluir os resultados dos ensaios não clínicos concluídos usados ​​para indicar a eficácia.

6.2 Estudo toxicológico: teste de farmacologia de segurança, teste de toxicidade de dose única, teste de toxicidade de dose repetida, teste de toxicidade genética, teste de toxicidade reprodutiva, teste carcinogênico e outros testes de toxicidade. Caso alguns estudos não tenham sido realizados ou não precisem ser realizados, as razões e os fundamentos devem ser informados.

6.3 Estudo farmacocinético não clínico: deve incluir a absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) de medicamentos. Caso alguns estudos não tenham sido realizados ou não precisem ser realizados, as razões e os fundamentos devem ser informados.

7. Pesquisa clínica existente ou dados de uso (se houver): devem incluir todas as informações de ensaios clínicos e dados de literatura existentes no país ou no exterior.

7.1 Farmacocinética do corpo humano

7.2 Eficácia

7.3 Segurança

7.4 Listagem

8. Outros

Se não houver informações sobre o uso de novos medicamentos, o requerente deve fornecer informações que considere relevantes com base no resumo dos resultados de pesquisas não clínicas e clínicas existentes: pode incluir população especial, informações de segurança, advertências e precauções, plano de controle de risco , interação medicamentosa, overdose de drogas, etc.

9. Referências

Protocolo de ensaio clínico

O protocolo do ensaio clínico deve incluir as seguintes informações:

1. Histórico da pesquisa, descreva brevemente as indicações do medicamento e descreva brevemente a eficácia clínica existente e os dados de segurança do medicamento (se houver);

2. Objetivo do teste;

3. Número estimado de sujeitos a participar;

4. Descrição dos critérios de inclusão e critérios de exclusão;

5. Descrição do plano de administração, incluindo duração, dose inicial, esquema de aumento de dose e condições de término, esquema de administração e descrição da base e método para determinar a primeira dose;

6. Indicadores de exames, informações detalhadas de exames relevantes e críticos para a avaliação de segurança do sujeito, como sinais vitais do sujeito e monitoramento bioquímico sanguíneo necessário;

7. Princípio de julgamento de toxicidade e padrão de suspensão de teste para suspensão de estudo.

Informações de Pesquisa Farmacêutica

Com o desenvolvimento da pesquisa de medicamentos, a pesquisa farmacêutica de novos medicamentos tem diferentes propósitos de pesquisa em diferentes estágios de pesquisa. Para os dados de pesquisa farmacêutica do novo pedido de medicamento para estudo clínico de Fase I, as leis de desenvolvimento de medicamentos devem ser seguidas, e o foco deve estar nas informações de pesquisa farmacêutica relacionadas à segurança dos sujeitos no estudo planejado (como o análise de espectrometria de massa de impurezas com base no conhecimento existente, verificação metodológica da especificidade e sensibilidade de substâncias relacionadas, análise e controle de impurezas genotóxicas potenciais, imunogenicidade e imunotoxicidade de novos medicamentos biológicos, etc.).

De acordo com as informações fornecidas pelo departamento de farmácia, quando há preocupações sobre questões de segurança ou os dados são insuficientes para avaliação de segurança, o ensaio clínico deve ser adiado. Os motivos de preocupação podem incluir, mas não estão limitados ao seguinte:

(1) A estrutura química do novo medicamento ou dos excipientes da preparação tem toxicidade conhecida ou é altamente provável que tenha toxicidade;

(2) Durante todo o projeto de ensaio clínico de fase I planejado para ser implementado, o novo medicamento não consegue manter a estabilidade;

(3) As características de impureza do novo medicamento indicam potencial toxicidade, ou as impurezas do novo medicamento com conteúdo acima do limite de identificação não são totalmente identificadas e sua potencial toxicidade não é avaliada;

(4) Existem problemas de biossegurança de ingredientes derivados de animais;

(5) O banco de células principal ou banco de células de trabalho não foi totalmente identificado.

O requerente deve analisar se as informações de pesquisa farmacêutica existentes mostram risco humano potencial, discutir esses riscos potenciais e elaborar as medidas planejadas para controlar ou monitorar o risco.

Para novos medicamentos com toxicidade biológica, radionuclídeos, etc., ou envolvendo riscos de segurança biológica, dados de pesquisa relevantes, planos de pesquisa e medidas de controle de risco devem ser fornecidos de acordo com as diretrizes técnicas internacionais relevantes.

1. Informações de pesquisa farmacêutica de produtos químicos

O requerente de novos medicamentos deve analisar e comparar as amostras para pesquisa animal e as amostras para teste em humanos (podem ser descritas em uma lista). Se houver diferenças, é necessário discutir o possível impacto das diferenças na segurança clínica, de modo a fornecer suporte de segurança para o teste humano subsequente.

Para produtos químicos que se candidatam ao estudo clínico de Fase I, os seguintes dados de pesquisa farmacêutica devem ser fornecidos. Ao mesmo tempo, o formulário de resumo das informações de pesquisa farmacêutica aplicado ao ensaio clínico de Fase I de produtos químicos deve ser resumido e fornecido de acordo com o formulário anexo e enviado eletronicamente.

1.1 Informações da API

1.1.1 Fabricante

O endereço completo do fabricante do API (incluindo produção e inspeção) deve ser enviado.

1.1.2 Processo de preparação

Os dados do processo de preparação do API devem ser fornecidos, incluindo o fluxograma da reação, indicando os reagentes, solventes e catalisadores utilizados no processo. Para o processo de fermentação, preparação do processo de extração, drogas polipeptídicas e de ácido nucleico de moléculas pequenas, são necessárias mais informações sobre o processo de preparação. O processo de esterilização/esterilização e as medidas de garantia de esterilidade devem ser fornecidas para APIs estéreis.

1.1.3 Confirmação da estrutura

O método, o atlas e o breve resumo da análise da estrutura usados ​​para confirmação da estrutura devem ser fornecidos.

1.1.4 Propriedades físicas e químicas

A forma cristalina, solubilidade, permeabilidade, tamanho de partícula e outras propriedades físicas e químicas importantes da substância medicamentosa que podem estar relacionadas ao desempenho da preparação devem ser listadas.

Se possível, liste os dados de solubilidade específicos em diferentes meios (como pH diferente).

1.1.5 Controle de qualidade

Padrões de qualidade preliminares devem ser fornecidos, indicando itens de inspeção, limites aceitáveis, métodos de análise e mapas representativos. Na fase inicial do desenvolvimento do medicamento, não é necessário apresentar dados de validação abrangentes e completos de métodos analíticos, mas pelo menos informações importantes de validação, como especificidade e sensibilidade dos métodos, devem ser fornecidas.

O relatório de inspeção de amostra deve ser fornecido. Forneça dados de análise de lotes dos principais lotes de pesquisa (como aqueles usados ​​para estudos de segurança, estudos de estabilidade, estudos clínicos, etc.).

Devem ser fornecidos os resultados preliminares da análise do espectro de impurezas, as estratégias de controle de impurezas genotóxicas potenciais e as informações de análise. Consulte as diretrizes do ICH M7 para estudar e enviar relatórios.

1.1.6 Estabilidade

Os dados do estudo de estabilidade do API devem ser fornecidos, o método de análise adotado deve ser listado, os dados preliminares de amostras representativas e outros dados de apoio ao estudo de estabilidade podem ser apresentados em forma de tabela, e o atlas representativo dos principais itens deve ser fornecido. Os dados de estabilidade devem apoiar que os parâmetros físico-químicos do novo medicamento atendam aos requisitos durante o estudo clínico planejado. Se o ciclo de teste planejado for extremamente curto, dados de estabilidade de suporte limitados podem ser fornecidos. Com base em garantir a estabilidade do medicamento durante o ensaio clínico, acumule gradualmente os dados de estabilidade para apoiar o desenvolvimento clínico adicional.

1.1.7 Embalagem e armazenamento

Os materiais de embalagem de contato direto e as condições de armazenamento devem ser listados.

1.2 Informações de preparação

1.2.1 Forma de dosagem e composição do produto

A composição da prescrição e a dosagem da preparação devem ser descritas em uma lista, e os componentes usados ​​no processo de preparação, mas finalmente removidos, também devem ser listados. Os excipientes na preparação devem atender aos requisitos farmacêuticos; Para novos excipientes que não tenham sido utilizados em preparações nacionais e estrangeiras, deve ser feita a respectiva declaração.

1.2.2 Nome e endereço do fabricante

Deve ser apresentado o endereço completo do fabricante (incluindo produção, embalagem e inspeção) da preparação para ensaio clínico.

1.2.3 Processo de produção e controle de processo

As informações do processo de produção, incluindo o diagrama de fluxo do processo, devem ser fornecidas. O processo de esterilização e medidas de garantia de esterilidade devem ser fornecidas para preparações estéreis; Uma descrição mais detalhada do processo deve ser fornecida para a preparação do processo não convencional.

1.2.4 Controle de qualidade

Padrões de qualidade preliminares devem ser fornecidos. Explicar o limite aceitável, método de análise e mapa representativo dos itens de inspeção. O método de relatório de impureza pode se referir a ICH Q3A e Q3B. Itens de controle de qualidade apropriados e métodos de análise devem ser estabelecidos de acordo com a forma farmacêutica e as características do produto. Devem ser indicados os itens de teste que se destinam a acumular dados, mas não utilizados como condições para liberação de preparações.

Na fase inicial de desenvolvimento de medicamentos, não é necessário apresentar dados de validação abrangentes e completos de métodos analíticos, mas pelo menos as informações de validação de itens-chave, como especificidade e sensibilidade dos métodos, devem ser fornecidas.

Fornecer relatórios de inspeção dos principais lotes de pesquisa (como aqueles usados ​​para pesquisa de segurança, pesquisa de estabilidade, pesquisa clínica, etc.). Os resultados preliminares da pesquisa da via de degradação e dos produtos de degradação da preparação devem ser fornecidos. Consulte ICH Q3B.

1.2.5 Estabilidade

Os dados de pesquisa de estabilidade da preparação devem ser fornecidos, o método de análise adotado deve ser listado, os dados preliminares de amostras representativas (como amostras de pesquisa de toxicologia farmacológica animal, amostras propostas para ensaios clínicos) e outros dados de pesquisa de estabilidade de suporte devem ser apresentados em forma de tabela , e deve ser fornecido o atlas representativo dos principais itens. Os dados de estabilidade devem confirmar que os parâmetros físico-químicos da preparação atendem aos requisitos durante o estudo clínico planejado. Se o ciclo de teste planejado for extremamente curto, dados de estabilidade de suporte limitados podem ser fornecidos.

1.2.6 Condições de embalagem e armazenamento

As informações e condições de armazenamento que entram em contato direto com os materiais de embalagem devem ser listadas.

Para materiais de embalagem de medicamentos com novos materiais, novas estruturas e novos usos, as informações devem ser fornecidas e a declaração relacionada deve ser feita conforme necessário.

1.2.7 Outros

Os resultados relevantes do teste de estabilidade devem ser fornecidos para as preparações que precisam ser usadas em compatibilidade clínica e têm requisitos especiais para uso.

1.3 Informações do placebo

Se um placebo for exigido no plano de ensaio clínico, a prescrição, processo de produção, informações relevantes do fabricante, controle de qualidade, resultados de inspeção e outros dados de pesquisa do placebo devem ser fornecidos.

2. Informações de pesquisa farmacêutica de produtos biológicos

Fornecer dados resumidos dos resultados da pesquisa farmacêutica e explicar os itens de controle de qualidade no padrão de qualidade proposto que são inferiores aos requisitos básicos da Farmacopeia ou aos requisitos das diretrizes técnicas gerais; Concentre-se nos problemas difíceis encontrados na pesquisa farmacêutica que precisam de atenção especial na revisão.

2.1 Matérias-primas para produção

2.1.1

Devem ser fornecidos o nome, fonte, padrão de qualidade, segurança e outras informações das matérias-primas para produção. Os materiais de partida para a produção devem cumprir os requisitos relevantes da versão atual da Farmacopeia da República Popular da China ou a terceira parte da Farmacopeia da República Popular da China"Procedimentos de Controle de Qualidade para Matérias-Primas e Excipientes para Produção de Produtos Biológicos". De acordo com o nível de risco, devem ser fornecidos os documentos de suporte correspondentes e/ou relatórios de testes de controle de qualidade.

2.1.2 Estabelecimento e identificação de células de engenharia (bactérias)

Para a proteína expressa por tecnologia de recombinação gênica, deve ser fornecida a sequência de aminoácidos. Se o gene alvo for modificado ou mutado, o requerente pode fazer uma descrição preliminar com base no impacto na estrutura e função do produto. Forneça o nome, fonte, estrutura e características genéticas do vetor de expressão e determine a estrutura do vetor de expressão recombinante. Forneça o nome, fonte, segurança, características da cultura, características biológicas (genótipo e fenótipo), histórico de geração (incluindo processo de domesticação), resultados de verificação, etc. de células hospedeiras (bactérias) e células modificadas (bactérias) construídas e indique se o gene manipulação foi realizada para introduzir sequências de genes estranhos.

2.1.3 Estabelecimento, verificação, preservação e estabilidade de geração do banco de sementes

Devem ser fornecidos dados de pesquisa sobre o estabelecimento, verificação, preservação e estabilidade do banco de sementes.

O banco de sementes deve ser verificado de acordo com a Farmacopeia Chinesa, Farmacopeia Europeia, Farmacopeia Americana e outras farmacopeias gerais internacionais, os requisitos relevantes de uso geral internacional ou outras normas gerais internacionais, e o relatório de verificação do banco de sementes deve ser fornecido para garantir que não há risco de poluição por fatores de origem interna e externa. O banco de sementes estabelecido deverá ser capaz de apoiar pesquisas e desenvolvimentos posteriores.

2.1.4 Fontes e padrões de qualidade de outras matérias-primas para produção

O nome, fonte, padrão de qualidade, etapas de uso, etc. de outras matérias-primas utilizadas na produção devem ser listados em forma de tabela de acordo com o fluxo do processo. Outras matérias-primas para produção também devem cumprir os requisitos relevantes da versão atual da Farmacopeia da República Popular da China ou a terceira parte da Farmacopeia da República Popular da China"Procedimentos de Controle de Qualidade para Matérias-Primas e Excipientes para Produção de Produtos Biológicos", ser classificado de acordo com o nível de risco e fornecer os documentos de certificação correspondentes e/ou relatórios de teste de controle de qualidade.

2.2 Solução de estoque

2.2.1 Fabricante

O endereço completo do fabricante da solução original (incluindo produção e inspeção) deve ser fornecido.

2.2.2 Processo de preparação de solução bruta e controle de processo

O fluxograma deve ser fornecido de acordo com as etapas do processo, indicando os parâmetros do processo, escala de produção, equipamentos importantes de produção e condições técnicas e parâmetros das principais etapas do processo. Para processo de purificação, processo de acoplamento e demais etapas especiais de tratamento, devem ser especificadas as condições técnicas e os parâmetros adotados; Verifique as principais etapas do processo de inativação/remoção de vírus. Devem ser fornecidos dados de pesquisa sobre a otimização dos principais parâmetros do processo.

2.2.3 Resumo do desenvolvimento do processo de preparação da solução estoque

O tamanho do lote, tempo de produção, local de produção de cada lote de solução estoque em desenvolvimento de processo, bem como o processo de produção correspondente, escala de produção e uso da amostra (como estudo de qualidade, estudo farmacológico e toxicológico, estabilidade do processo, estudo de estabilidade, referência substância/substância de referência, etc.) devem ser listados e os resultados da verificação devem ser fornecidos. Realizar análises de comparabilidade de qualidade em amostras de pesquisas farmacológicas e toxicológicas animais e amostras a serem usadas em ensaios clínicos de Fase I, de modo a fornecer suporte de segurança para ensaios humanos subsequentes.

2.3 Preparações

2.3.1 Fabricante

Devem ser fornecidos o nome e o endereço do fabricante da preparação da amostra para o ensaio clínico.

2.3.2 Forma de dosagem e formulação

A forma farmacêutica específica deve ser descrita, e a composição da prescrição do produto em dose unitária deve ser listada, o papel de cada ingrediente na prescrição e os padrões a serem implementados devem ser descritos. Se houver adição excessiva, deve ser explicada. Se for anexado solvente especial, a prescrição do solvente especial deve ser listada de acordo com a tabela acima. Para novos excipientes que não tenham sido utilizados em preparações nacionais e estrangeiras, deve ser feita a respectiva declaração